制藥行業(yè)實(shí)施GMP的概況
GMP源自 1962 年美國(guó) FDA 為保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的管理需要應(yīng)運(yùn)而生的,1969 年世界衛(wèi)生組織(WHO)將 GMP 推向了世界,我國(guó)在 1988 年公布 GMP 后又先后進(jìn)行了兩次修訂,GMP 真正得到廣泛重視和強(qiáng)化實(shí)施是在 1998 年修訂以后。GMP 在制藥行業(yè)里有著很強(qiáng)的性和約束性,其強(qiáng)制貫徹的力度之大,國(guó)家和企業(yè)都投入了相當(dāng)巨大的精力、財(cái)力、物力和人力,國(guó)內(nèi)未取得藥品 GMP 認(rèn)證的企業(yè)被叫停;通過(guò)GMP 認(rèn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè),其設(shè)施、設(shè)備、工藝技術(shù)等被大幅更新,生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)條件得到了比較*的改變,藥品生產(chǎn)安全和藥品質(zhì)量有了明顯的提高,對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)可以說(shuō)經(jīng)過(guò)的是脫胎換骨的變化。從 GMP 的貫徹情況來(lái)看,我國(guó)現(xiàn)在實(shí)行的 GMP 是以世界衛(wèi)生組織 WHO 推薦給各國(guó)指導(dǎo)實(shí)施的“化”范本為基礎(chǔ)制而定的,與美歐等發(fā)達(dá)國(guó)家實(shí)行的 cGMP 又稱動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)還有著較大差距,關(guān)鍵是靜態(tài)過(guò)程管理和動(dòng)態(tài)過(guò)程管理的區(qū)別。就我國(guó) GMP 的實(shí)施水平而言,只能說(shuō)明我國(guó)藥品的生產(chǎn)管理與接上了軌,在貿(mào)易中我國(guó)的“GMP 認(rèn)證”還尚缺乏發(fā)達(dá)國(guó)家的認(rèn)可,所以 GMP就成為我國(guó)藥品生產(chǎn)管理轉(zhuǎn)向全過(guò)程質(zhì)量控制與更為有效的實(shí)施目標(biāo)。2006 年國(guó)內(nèi)出現(xiàn)的“欣弗”事件,是某藥企不嚴(yán)格貫徹滅菌規(guī)程的一個(gè)典型事例,因此迫切需要 GMP 朝著“治本”方向深化,國(guó)家也正在加大整治力度,2006 年國(guó)家藥品監(jiān)督專項(xiàng)行動(dòng)收回 86 張 GMP 證書,有些企業(yè)受利益驅(qū)使,取證中出現(xiàn)借用設(shè)備或儀器應(yīng)付,過(guò)后又停用,其危及公眾用藥的安全。國(guó)內(nèi)中藥、獸藥、食品行業(yè)也都在采用 GMP的管理方法,據(jù)悉國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已有組織制定 GMP的考慮。因此,“十一五”期間制藥行業(yè)還將面臨質(zhì)量管理的再次上臺(tái)階。
符合GMP是制藥裝備發(fā)展的基本原則
藥品的生產(chǎn)和生產(chǎn)質(zhì)量與制藥設(shè)備的因素息息相關(guān),GMP 的意義是把影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的人為差錯(cuò)減到低,防止一切對(duì)藥物的污染、交叉污染和使藥品質(zhì)量下降的發(fā)生,確保藥品安全和生產(chǎn)質(zhì)量的*,因此決定了制藥裝備的發(fā)展也必須符合這個(gè)原則。
制藥設(shè)備在作為藥品生產(chǎn)手段的同時(shí),又是不可忽視的污染因素之一。美 FDA 曾針對(duì)污染輸液所至觸目驚心的藥難事件(即發(fā)生在 20 世紀(jì) 60 年代一度頻頻爆發(fā)的敗血癥案)展開調(diào)查,得出的結(jié)論出乎意料,并非是 企業(yè)沒做無(wú)菌檢查或違反藥事法規(guī),而是在于無(wú)菌檢查本身的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計(jì)的缺陷以及生產(chǎn)過(guò)程的偏差,導(dǎo)致如:(1)設(shè)備上的壓力表及溫度顯示與實(shí)際部位的需要并不一致而未達(dá)到滅菌要求;(2)設(shè)備密封缺陷導(dǎo)致藥品再次受污染等。另外出現(xiàn)問(wèn)題還涉及制造設(shè)備的材料、所使用的介質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)(防靜電、防爆、密封、潤(rùn)滑、清洗結(jié)構(gòu))、操作方法以至設(shè)備排放(散塵、散熱、廢氣、廢水)等。由于制藥加工設(shè)備的設(shè)計(jì)、制造、使用等環(huán)節(jié)都可能存在引發(fā)污染和交叉污染的潛在危險(xiǎn),F(xiàn)DA 將其原因歸結(jié)為“過(guò)程失控”,故提出對(duì)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行管理和對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證的規(guī)定,誕生了GMP,使制藥用設(shè)備區(qū)別于一般用途機(jī)械而處在受監(jiān)控的狀態(tài),這是 GMP 對(duì)制藥生產(chǎn)設(shè)備的明確觀點(diǎn)。鑒于GMP 有對(duì)制藥設(shè)備的專門要求,以及制藥設(shè)備所涉及的各種藥物性狀(熱敏性、黏附性、吸濕性、揮發(fā)性、反應(yīng)等)、劑型(膜劑、膏劑、栓劑、氣霧劑、輸液劑、片劑、膠囊微丸劑等)、制藥工藝方法或過(guò)程(反應(yīng)、結(jié)晶、發(fā)酵、蒸餾、萃取、分離、濃縮、真空及微波干燥、篩分、濕熱及干熱滅菌、粉碎、切制、選別、洗烘、潤(rùn)炒、藥用純水及純蒸汽制?。┑?,使得制藥裝備成為一個(gè)跨學(xué)科、融合多領(lǐng)域技術(shù)、多元化產(chǎn)品的特殊性行業(yè)。在制藥企業(yè)中都設(shè)有 GMP 驗(yàn)證的專門組織或機(jī)構(gòu),設(shè)備驗(yàn)證已成為制藥企業(yè)在設(shè)備購(gòu)置或投用前進(jìn)行的例行工作,并正在成為對(duì)質(zhì)量更具說(shuō)服力的一種市場(chǎng)認(rèn)可方式,無(wú)形中成了使用方選擇、評(píng)價(jià)制藥機(jī)械產(chǎn)品的一種手段。驗(yàn)證驅(qū)使裝備制造企業(yè)間的產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)更加激烈,使制造方不得不關(guān)注自己產(chǎn)品的性能和水平,設(shè)備的驗(yàn)證讓企業(yè)感受到了產(chǎn)品生產(chǎn)與市場(chǎng)的接軌和 ISO 所提出的社會(huì)責(zé)任標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)涵。
為引導(dǎo)制藥裝備行業(yè)內(nèi) GMP 的開展,行業(yè)相繼制定了《制藥裝備符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的通則》、《制藥機(jī)械(設(shè)備)驗(yàn)證導(dǎo)則》等指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn)。隨著 GMP 的發(fā)生,產(chǎn)生了 URS(用戶需求標(biāo)準(zhǔn))、CIP(在位清洗)、SIP(在位滅菌)、TTW(穿墻隔離技術(shù))、無(wú)塵對(duì)接傳遞系統(tǒng)、不見陽(yáng)光的結(jié)構(gòu)等許多新的設(shè)計(jì)方法和新的行業(yè)術(shù)語(yǔ)。GMP 對(duì)制藥設(shè)備的要求基本可歸納有以下方面:
(1)凈化、清洗和滅菌方面:凈化,對(duì)設(shè)備來(lái)講包含兩層意思,即設(shè)備自身不對(duì)生產(chǎn)環(huán)境形成污染及不對(duì)藥物安全構(gòu)成威脅;清洗和滅菌,設(shè)備的在位清洗和在位滅菌技術(shù)(指系統(tǒng)或機(jī)構(gòu)在原安裝位置不作任何移動(dòng)和改變條件下進(jìn)行清洗或滅菌的功能)是有效控制交叉污染的方法,但需設(shè)備結(jié)構(gòu)上與控制上的。
(2)材質(zhì)、外觀和安全設(shè)計(jì)方面:制造設(shè)備的材料不得對(duì)藥品性質(zhì)、純度、質(zhì)量產(chǎn)生影響,應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕且不與所接觸物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng),不產(chǎn)生吸附作用,不產(chǎn)生微粒;外觀的簡(jiǎn)潔是達(dá)到*清洗或清潔目的的前提條件;安全保護(hù)也包含了兩層意思,一是從藥物安全講,設(shè)備不得使藥物性質(zhì)和質(zhì)量發(fā)生改變;二是設(shè)備操作和運(yùn)行的安全及保護(hù)性能。
(3)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方面:設(shè)備中機(jī)械動(dòng)力構(gòu)件與物料等接觸的情況很多,常常又是結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上很難處理的(如粉體混合、動(dòng)軸密封等與藥物接觸部分的不良結(jié)構(gòu)極易形成污染)。此外,還涉及到簡(jiǎn)潔和光滑設(shè)計(jì)、潤(rùn)滑結(jié)構(gòu)和潤(rùn)滑劑的選擇、局部百級(jí)空氣層流凈化、設(shè)備使用中自身因素對(duì)環(huán)境和藥物的影響與威脅等方面,都是結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)須十分注意的。
(4)在線檢測(cè)、控制和驗(yàn)證方面:在線檢測(cè)、控制是滿足安全和連續(xù)化生產(chǎn)的條件,需要數(shù)顯、分析、記錄、程控、報(bào)警等技術(shù)的應(yīng)用。驗(yàn)證是對(duì)制藥設(shè)備質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)確認(rèn)的有文件證明的活動(dòng),其包括設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn) 4 個(gè)階段,使用方對(duì)設(shè)備要經(jīng)過(guò)以上驗(yàn)證,合格后方可投入使用,制藥裝備制造方在研發(fā)階段就必須注重產(chǎn)品設(shè)計(jì)要符合 GMP。
(5)相關(guān)公用工程方面:設(shè)備不是獨(dú)立存在的,制藥設(shè)備所用介質(zhì)(水、氣、汽等)和設(shè)備發(fā)散因素對(duì)藥品生產(chǎn)的安全也有著不可忽略的影響,同樣,也涉及到與制藥設(shè)備配套設(shè)施、設(shè)備的接口(工藝口、驗(yàn)證口、取樣口、 檢修口等)。
面對(duì) GMP,希望制藥設(shè)備設(shè)計(jì)滿足藥品安全生產(chǎn)“*”的要求,有些要求對(duì)于機(jī)械結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)來(lái)說(shuō)近于苛刻。諸如:(1)容器內(nèi)零部件結(jié)構(gòu)應(yīng)無(wú)滯留物料的死角; (2)動(dòng)軸的密封不得向物料一側(cè)滲漏;(3)如何實(shí)現(xiàn) CIP與 SIP;(4)減少工序暴露;(5)避免工藝上、傳遞上或設(shè)備操上所產(chǎn)生的交叉污染;(6)實(shí)現(xiàn)連續(xù)化、無(wú)菌化“不見陽(yáng)光”的密閉生產(chǎn)系統(tǒng);(7)防止人為差錯(cuò)。從 GMP 對(duì)制藥設(shè)備的嚴(yán)格要求來(lái)講,給了制藥裝備結(jié)構(gòu)與功能上很大的研發(fā)和改進(jìn)的空間,形成了制藥裝備“十一五”期間以技術(shù)創(chuàng)新和現(xiàn)代技術(shù)應(yīng)用為主的競(jìng)爭(zhēng)發(fā)展時(shí)期。
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